C’est la Pietà que le monde entier connaît. Michel-Ange la sculpte à 24 ans, en marbre de Carrare, entre 1497 et 1499, à la demande du cardinal Jean Bilhères de Lagraulas, ambassadeur de France à Rome. Destinée à orner la chapelle Sainte-Pétronille des rois de France dans la basilique Saint-Pierre de Rome, elle est déplacée en 1749 à l’entrée de l’édifice. Au-delà de sa perfection technique et esthétique, elle évoque mystérieusement une Vierge à l’Enfant, contemplant son fils et son Dieu… Il est possible que Michel-Ange se soit inspiré de Dante, pour qui Marie est la « Vierge mère, fille de ton fils ». Pour Robert Hupka, le célèbre photographe de la Pietà, « le spirituel et l’artistique n’ont jamais atteint le même degré de profondeur et d’intensité. […] En regardant ce visage [de Marie, ndlr], on peut se faire une idée de ce qu’était Michel-Ange – non de ce qu’était la Sainte Vierge – car on y voit la foi qu’il avait pour avoir accompli un tel ouvrage. La statue […] est un rayon tombé du ciel, nous donnant l’idée de la beauté qui nous attend quand nous serons là-haut. »
Ce thème reviendra, de manière plus dramatique, dans la dernière partie de sa vie. En 1547, il sculpte la Pietà Bandini dans le marbre, ajoutant Marie Madeleine et Joseph d’Arimatie, auquel il prête ses propres traits, faisant dire à Maurice Denis : « Il n’y a rien de plus émouvant. […] On entrevoit dans l’ombre de son capuchon son vieux visage de tertiaire franciscain. » Il sculpta enfin, entre 1555 et 1564, la Pietà Rondanini, la dernière, qu’il travaille encore quelques jours avant sa mort, et qui est restée inachevée.